Oroboros验证:TRPML1通过VDAC1稳态，逆转心肌线粒体损伤

前言：

病理性心肌肥厚是心力衰竭的独立危险因素，常伴随线粒体功能障碍、能量代谢紊乱及钙稳态失衡。近年研究表明，溶酶体与线粒体的细胞器互作对心肌细胞命运至关重要。TRPML1是定位于溶酶体的钙通道蛋白，参与溶酶体钙释放、自噬调控及细胞器通讯，但其在心肌肥厚中的作用尚未阐明。VDAC1 是线粒体外膜关键通道蛋白，介导线粒体钙转运与能量代谢，病理状态下其寡聚化增强，易诱发线粒体钙超载与功能损伤。

Xiuye Zhao等人于2025年在Enginneering杂志上发表了题为“TRPML1 Controls Mitochondrial Homeostasis and Alleviates Cardiac Hypertrophy by Inhibiting VDAC1 Oligomerization”的文章。本研究旨在探讨 TRPML1 通过调控 VDAC1 寡聚化维持线粒体稳态、改善心肌肥厚的作用及机制，并利用Oroboros Oxygraph‑O2k直接验证线粒体呼吸功能变化，为心肌肥厚与心衰防治提供新理论依据。

摘要：

病理性心肌肥厚向心力衰竭进展的关键在于线粒体稳态失衡。溶酶体钙通道蛋白TRPML1参与细胞器互作，但其在压力负荷诱导心肌肥厚中的作用尚不明确。

本研究发现，心衰患者及压力负荷（TAC）、血管紧张素 II（Ang II）诱导的肥厚模型中，TRPML1 表达显著下调。心肌细胞特异性过表达或激活 TRPML 可改善心功能、减轻心肌肥厚、维持线粒体结构与功能；反之，TRPML1 缺失则加重病理损伤。

机制上，转录因子 Stat5b 调控TRPML1转录；TRPML1 通过 C 端直接结合线粒体外膜 VDAC1，抑制其寡聚化，维持线粒体钙稳态及融合/分裂平衡。Oroboros Oxygraph‑2k 检测证实：Ang II 显著降低心肌细胞氧消耗速率（OCR），TRPML1 激动剂 ML‑SA1可有效恢复基础呼吸、ATP 生成及最大呼吸；抑制 VDAC1寡聚化可逆转TRPML1缺失所致心肌肥厚。综上，TRPML1通过抑制 VDAC1 寡聚化维持线粒体稳态、缓解心肌肥厚，为心衰提供潜在干预靶点。

结果：

Ang II 诱导心肌肥厚后，线粒体呼吸功能显著受损：基础 OCR、ATP 生成、最大呼吸均明显降低。TRPML1激动剂 ML‑SA1 处理，可显著逆转 Ang II 导致的 OCR 下降，恢复线粒体基础呼吸、ATP 生成及最大呼吸能力。TRPML1 抑制剂 ML‑SI3 处理，进一步降低 OCR，加重 Ang II 诱导的线粒体呼吸损伤。